Резюме
Ракът обхваща повече от 100 заболявания с различна етиология и прогноза. Според последните оценки на СЗО броят на случаите е нараснал до 18,1 милиона с 9,6 милиона смъртни случая. Приемането на стратегии за предотвратяване и борба с рака е наложително, включително търсенето на естествени продукти. Гъбата от вида Agaricus blazei Murrill има доказано противотуморно действие при някои видове рак, а използването на този природен продукт може да подобри здравето и да повиши имунитета на пациентите. Тази статия има за цел да изследва молекулярните механизми, описани в литературата, свързани с антитуморната активност и да оцени възможните механизми и резултати, свързани с взаимодействието на екстракти от гъби с едновременната употреба на антинеопластични химиотерапевтични средства и лъчетерапевтично лечение при пациенти, животински модели и in vitro проучвания . Базите данни PubMed, SciELO, Elsevier и LILACS бяха използвани като източници на заявки. Анализираните изследвания потвърждават, че A. blazei представя биоактивни молекули с антитуморна и антиметастатична активност, включващи различни биологични механизми на действие. β-глюканите се предполагат като основните активни съединения на вида, чиято основна биологична цел е модулиране на имунната система. Литературата обаче предоставя доказателства за няколко други съединения, участващи в съответните механизми, лежащи в основата на рака. Доказателствата за терапевтичния и превантивен потенциал на видовете A. blazei сочат важността на по-нататъшни проучвания, за да се потвърдят някои открития и да се разширят знанията за механизмите, които могат да бъдат мишени на терапевтичните стратегии, като се има предвид, че гъбата е адювант при лечението и превенцията на метастази и смърт.
1 . Въведение
Ракът е част от групата на незаразните заболявания и състояния (NCDC), като е сред основните заболявания, отговорни за смъртните случаи в световен мащаб. Високата честота се дължи на повече от 100 заболявания с различна етиология и прогноза [1] . Карциногенезата или онкогенезата са наименования, приписвани на процеса, който възниква за образуване на туморна маса и може да възникне спонтанно или да бъде причинен от действието на канцерогенни агенти, независимо дали са химически, физически или биологични [2] .
Най-разпространените видове рак включват рак на белия дроб, женската гърда и колоректален рак и имат високи нива на смъртност в световен мащаб [3] . Ракът може или не може да даде метастази, което е рисков фактор за лечение. При метастазите има ракови клетки, разпръснати локално или дори в близки тъкани, които се разпространяват с течение на времето до тъкани, отдалечени от тази, която е инициирала процеса. Неметастатичният рак има ограничени граници, което прави лечението относително по-лесно [4] .
Методите за лечение на рак се определят според няколко параметъра, които включват прогностични фактори и общото здравословно състояние на пациента . Обикновено тези стратегии се използват заедно и понякога изолирано. Сред модалностите на лечение е операция за резекция на тумора и маржовете, химиотерапия, лъчетерапия и имунотерапия или комбинация от тези лечения. Тези противоракови терапии имат различен процент странични ефекти , които в някои случаи могат да компрометират и ограничат лечението [5] .
Научната общност непрекъснато търси естествени вещества, като растения и гъби, които модулират положително имунната система и позволяват на организма да се бори с образуването на рак и минимизира страничните ефекти, свързани с лечението. Известно е , че няколко вида гъби от горната група на базидиомицетите имат терапевтични свойства срещу рак и са обект на голям интерес в изследванията [6] . Сред тези гъби е гъбата от вида A. blazei Murrill, известна като Слънчева гъба, която се среща естествено в южната част на щата Сао Пауло и се култивира за търговски цели в Бразилия, в допълнение към производството в Китай и Япония, където той е известен с няколко имена като Kawarihiratake, Himematsutake и Agarikusutake. Популярно се консумира в храна и чай, главно защото има медицински и фармакологични свойства, свързани с антиканцерогенни фактори [7] , [8] , [9] . Смята се, че антитуморната активност е свързана с взаимодействието с няколко цитокини, насърчаващи модулирането на имунната система [10] .
В търсене на използването на допълнителна алтернативна медицина (CAM) в Япония, приблизително 60,6% от пациентите с рак, които са прибягнали до CAM, съобщават, че използват гъбата A. blazei [11] . Между 300 000 и 500 000 души в Япония съобщават, че използват Слънчевата гъба за профилактика на рак или като допълнение към химиотерапията след отстраняване на злокачествен тумор [12] .
Смята се, че част от антитуморната активност на гъбата се дължи на взаимодействието с няколко цитокинови мрежи, насърчаващи модулирането както на вродената, така и на адаптивната имунна система [ 10 , 13 ]. Данните в литературата потвърждават, че веществата, получени от A. blazei, могат да индуцират апоптоза в туморни клетки [14] . В допълнение към антиканцерогенното действие, гъбата има антивирусна активност , осигурява защита на черния дроб и антидиабетно действие и може да намали инфекцията и възпалението, причинени от лайшманиоза , като намали паразитното натоварване върху засегнатите тъкани. Някои от неговите полезни ефекти изглежда са свързани с антиоксидантното му действие [ 9 , 15 ].
Ahn и др. [16] наблюдават, че прилагането на A. blazei при пациенти с гинекологичен рак , подложени на конвенционално химиотерапевтично лечение, значително повишава активността на естествените клетки убийци (NK) и намалява индуцираните от химиотерапия неблагоприятни ефекти , подобрявайки качеството на живот на пациентите. Екстрактите от плодните тела на Слънчевата гъба се използват в народната медицина за намаляване или предотвратяване на различни тумори при пациенти с рак.
Клиничните проучвания с многократно прилагане на пациенти след различни видове лечение на рак, като хирургия, химиотерапия или лъчева терапия, показват, че допълнителната диета с гъбата изглежда безопасна. Като се имат предвид всички субективно докладвани симптоми и кръвни показатели, авторите предполагат, че диетата не представлява съответни рискове от токсичност за пациентите [17] . Тези тестове, добавени към различните научни изследвания при хора и животни, имат силни индикации, че допълнителната терапия с A. blazei е отличен съюзник в антинеопластичната терапия.
β-глюканите изглежда са съединенията с най-подходящи терапевтични действия върху рака и изглежда, че предизвикват главно модулиране на имунната система, въпреки че проучванията показват, че са включени други механизми на действие [18] .
Поради широко разпространената употреба и няколко научни изследвания, показващи антинеопластични ефекти, този библиографски преглед беше извършен, за да се изследват молекулярните механизми, описани в литературата, свързани с антитуморната активност, както и да се оценят възможните механизми и резултати, свързани с взаимодействието на екстракти от гъби , с едновременната употреба на антинеопластични химиотерапевтични средства и с лъчетерапия при пациенти, ракови животински модели и in vitro проучвания.
2 . Материали и методи
Настоящото изследване е литературен преглед с качествен, наблюдателен и ретроспективен характер. Базите данни PubMed, SciELO, Elsevier и LILACS бяха използвани като източници на заявки. Бяха анализирани няколко проучвания, свързани с вида A. blazei Murill, като се започне от 1990 г., когато се наблегна на изследването върху тази гъба, въпреки че нейните ефекти върху лекарствените продукти в популярната общност привлякоха научното внимание няколко години по-рано.
3 . Резултати, намерени в литературата
3.1 . Химичен състав на A. blazei
Основните съставки на A. blazei Murill са бета (1,3) -d -глюкан, бета (1-4)-d - глюкан, бета (1-6)-d - глюкан и няколко активни полизахаридни молекули с анти- туморни свойства са наблюдавани в плодното тяло на гъбата, като например: (FI1-a-β (β-глюкан), FIII2-β (β-глюкан-протеин), FA-1a-β (хетеро-β-глюкан), FA-2b-β (РНК-протеинов комплекс), FV-1 (неразтворим β-глюкан) Други съставки са открити в други части на гъбата, като глюкоманан-протеин и манан-протеинови комплекси [ 6 , [19] , [20] , [21] ].
Проучванията предполагат, че екстрактите от цели гъби съдържат съединения, които могат да модулират туморогенезата и канцерогенезата на различни етапи, както и да действат на един и същи етап чрез различни механизми. Ефектите на различните полизахариди вероятно се медиират от различни рецептори на клетъчната повърхност. Комбинация от такива отговори, включващи различни клетъчни подмножества, вероятно може да осигури по-голямо инхибиране на тумора, отколкото ако е индуцирано от единичен полизахарид [22] .
Видът също има линолова киселина и ергостерол (антимутагенни и анти-васкуларизиращи агенти). В допълнение към тези съединения, гъбата се състои от 85%−97% вода. Той е богат на протеини (40%−45%) и въглехидрати (3%−4%), когато е дехидратиран. Също така има диетични фибри (6%-8%), липиди (3-4%), витамини, главно B1 и B2, и ниацин; както и ергостерол, провитамин D2, 0,1%-0,2% сухо тегло и линолова киселина (70%-80% от общите липиди) [ 21 , 23 ]. Чо и др. [24] също така наблюдава, че видът има няколко съединения със значителна хранителна стойност за човешкото здраве в своя биохимичен състав, като ненаситени мастни киселини , въглехидрати и незаменими аминокиселини . Над 85% от мастните киселини, намиращи се в плодовото тяло, са съставени от линолова и палмитинова киселини .
В допълнение, галова киселина , протокатехинова киселина , катехин , сирингова киселина , мирицетин и кверцетин бяха открити в големи количества в A. Blazei с помощта на техниката за екстракция с помощта на микровълни [25] . Съобщава се, че фенолните съединения и флавоноидите , открити в гъбите и растенията, имат многобройни биологични ефекти, включително хипогликемични [26] , антиоксидантни, анти-неоваскуларни, антипролиферативни и антикарциногенни свойства, и следователно се считат поради важната им диетична роля като антиоксиданти и химиозащитни агенти [27] . Дори при намалена бионаличност [28] , флавоноидите предизвикват значителен интерес и могат да имат химиопревантивни и химиотерапевтични ефекти. Техните механизми на действие включват дезактивиране на канцерогени, антипролиферативни ефекти, инхибиране на клетъчното делене, индуциране на клетъчна смърт и диференциация, инхибиране на ангиогенезата, антиоксидантни ефекти, обръщане на мултилекарствената резистентност или комбинация от тези механизми [ 29 , 30 ]. Заедно с други съставки, тези молекули, открити в A. Blazei , например, може частично да оправдаят противораковите ефекти.
3.2 . Антимутагенни и антиканцерогенни ефекти на A. blazei
Мутагенността , предизвикана от циклофосфамид в костен мозък и периферни кръвни клетки на мишки, е значително намалена от комбинация отA. blazei. Въпреки това, когато се прилага единичен щам от вида, не се наблюдава намаляване на мутагенността. Авторите спорят за възможността мутагенните компоненти да не присъстват във всички щамове или да се изразяват по различен начин между културите в зависимост от сезона [7] . Лий и др. [31] предполагат, че различни щамове на вида могат да доведат до различни резултати в анти-канцерогенната терапия. Резултатите и предложенията от тези документи са уместни, като се има предвид, че видът има няколко активни компонента с различни биологични механизми, които са в основата на възможния терапевтичен ефект. Следователно е възможно някои от тези компоненти да не присъстват в същите нива, в зависимост от щама или от периода на култивиране.
Barbisan и др. [8] установяват, че високите концентрации на гъбата намаляват увреждането на ДНК след индуциране на генотоксичност/цитотоксичност от диетилнитрозамин в чернодробните клетки. Въпреки това, високите концентрации на гъбата и канцерогена увеличават броя на положителните огнища за ензима глутатион плацентарна s-трансфераза (GST-P), маркер за карциногенеза на черния дроб .
Голяма част от изследванията върху ефекта на A. blaze i в протоколите за рак предполагат, че някои компоненти на клетъчната стена имат антиканцерогенен ефект при някои видове тумори. Антитуморните ефекти изглежда включват няколко механизма и един от съответните биологични процеси изглежда е модулирането на имунната система. Ито и др. [32] наблюдават, че компонентите, присъстващи в клетъчната стена на тази гъба, (1-6)-β- d -гликани, могат да инхибират растежа на клетките от линията на саркома 180 . β- d- гликаните действат като имуностимуланти , с ефекти както в пролиферацията, така и в активирането на лимфоцити (NK клетки, плазмоцити и Т клетки) и гранулоцити (макрофаги) [ 21 , [33] , [34] , [35] ].
Лечението с екстракти от слънчева гъба в MIA PaCa-2, PCI-35, PK-8 и HPDE клетъчни линии на рак на панкреаса насърчава митотично увреждане и индуциране на каспаза-зависима апоптоза. В допълнение, здравите клетки не са засегнати по същия начин [36] , което предполага по-значително действие на гъбата при инхибиране на растежа и пролиферацията само на раковите клетки.
В in vitro модел с клетъчна линия на рак на гърдата MCF-7, екстракти с разтворители хексан , дихлорометан , хлороформ и етил ацетат показват ефективни резултати срещу клетъчния растеж [37] .
Някои данни за антиканцерогенния ефект при всеки тип тумор или клетъчна линия са показани в таблици 1 (протоколи за животни) и 2 (протоколи за хора и in vitro ), които обобщават екстрактите и биоактивните съединения с противотуморно действие, налични в A. blazei , както и основните характеристики, описани в научната литература.
Таблица 1 . Екстракти и биоактивни съединения с антитуморно действие в протоколи за животни.
СЪЕДИНЕНИЕ | ЕФЕКТИВНИ ДОЗИ | ТИП ТУМОР | МОДЕЛ НА ИЗСЛЕДВАНЕ | ДЕЙСТВИЯ И МЕХАНИЗМИ | ЛИТЕРАТУРА |
β- d -гликани | 10 mg/kg за 21 дни | Фибросаркома | мишки | Инхибиране на клетъчния растеж на саркома 180 | Itoh и др . [76] |
β−1,6- d - полиглюкоза | 0,5 mg за 9 дни | Meth A * | мишки | Увеличаване на естествените клетки убийци | Ошиман и др. [38] |
Екстракт от плодово тяло | 300 mg за 5 дни | Мет А | мишки | Увеличаване на цитотоксичните Т клетки | Такимото и др . [43] |
Екстракт | 7,5 mg/ml за 30 дни | Ерлих ⁎⁎ | мишки | Възстановява функцията на NK клетките срещу таргетните клетки | Kaneno и др . [46] |
Натриев пироглутамат | 30/100/300 mg/kg за 14/30 дни | Белодробен карцином на Люис | мишки | Намалено инхибиране на имунната активност и ангиогенезата | Кимура и др . [42] |
Воден екстракт | 25 mg/ml в 75 ml между 17/57 дни | Ерлих | мишки | Потискане на туморния растеж | Verçosa Júnior и др . [48] |
Полизахарид с ниско молекулно тегло | 50/100/200ug за 10/3/17 дни | Т-клетъчен лимфом | мишки | Потискане на туморния растеж | Jiang и др . [50] |
Таблица 2 . Екстракти и биоактивни съединения с действие при хора и in vitro протоколи.
СЪЕДИНЕНИЕ | ЕФЕКТИВНИ ДОЗИ | ТИП ТУМОР | МОДЕЛ НА ИЗСЛЕДВАНЕ | ДЕЙСТВИЯ И МЕХАНИЗМИ | ЛИТЕРАТУРА |
Екстракт | 3 опаковки/ден | Гинекологичен рак | хора | Увеличаване на естествените клетки убийци | Ahn и др . [16] |
Мицелна фракция (A-4) | 100 ug/ml 3/10 дни | Хепатокарциноми | Човешка тъкан, отгледана ин витро | Потиска образуването на анормални колагенови влакна | Sorimachi и др. [39] |
Екстракт | 4 mg/ml инкубирани за 24 часа | Остра моноцитна левкемия | Човешка периферна кръв - in vitro | Индуцирана апоптоза чрез намаляване на активирането на конститутивния NF-kB | Ким и др . [44] |
Фракция FA-2-b-ß | 0–80 ug/ml инкубирани 24/48/72/98 часа | Левкемия | HL-60 левкемични клетки in vitro | Индуцирана апоптоза | Гао и др. [46] |
Фракция FA-2-b-ß | 1,8/2,4 mg/ml за 24 часа | Левкемия | K562 левкемични клетки in vitro | Индуцирана апоптоза; Антипролиферативен ефект | Сън и др. [47] |
Полизахарид с ниско молекулно тегло | 1000 mg/kg за 14 дни | Карцином на гърдата | Ин виво и ин витро | Потискане на съдовия ендотелен растежен фактор | Ниу и др . [51] |
Агаритин | 10 ug/ml инкубирани за 48 часа | Левкемия | Левкемична клетъчна линия U937 - in vitro | Индуцирана апоптоза чрез активиране на митохондриален цитохром c | Акияма и др . [53] |
Екстракт от гореща вода | 0,045% за 48 часа | Карцином на панкреаса | MIA PaCa-2, PCI-35, PK-8 и HPDE клетъчни линии на рак на панкреаса - in vitro | Вредна митоза и индуцирана зависима от каспаза апоптоза | Мацушита и др. [28] |
Ергостерол (изолирано съединение) | 43,1 μg/mL за 48 | MCF-7 * | Ин витро | Индуцирана апоптоза чрез инхибиране на клетъчния цикъл в G2/M | Мисгиати и др. [54] |
Воден екстракт | 20 μg/mL за 24 часа | A549 ⁎⁎ | Ин витро | Инхибира имунната контролна точка и Axl рецепторните молекули и индуцира експресията на маркери за съзряване в дендритни клетки | Ясум |
3.3 . Молекулярни механизми в антитуморната активност, насърчавана от A. blazei
Антитуморната активност е изследвана от няколко групи изследователи в различни видове туморни клетки. Точният механизъм на действие все още е обект на много въпроси. Въпреки това, данните в литературата вече показват, че екстрактите от вида имат противовъзпалителни, стимулиращи имунната система и антиангиогенни свойства. Тези свойства предполагат ефективни антитуморни механизми чрез модулиране на реакцията на тялото към тумора.
Сред няколко механизма, чрез които видът упражнява своите ефекти, повишената активност на NK клетките е процес, който е наблюдаван в няколко проучвания, като например при хора, подложени на конвенционална химиотерапия и лечение с A. blazei [16] и в модели за изследване на животни [ 38] . Тези последни автори предполагат, че регресията на тумора при мишки вероятно се дължи на (1,6)-β- d -полиглюкозната фракция.
Въз основа на няколко проучвания Ohno et al . [18] твърдят, че β-глюканите са активните молекули и че имат антитуморни ефекти. Механизмите на действие на β-глюканите са сложни и включват няколко места на действие, което предполага потенциране на имунната функция. Като се има предвид, че модулирането на имунната система е един от критичните механизми в превенцията и лечението на рак, от решаващо значение е да се разглеждат β-глюканите и целите на имунната система като стратегии за бъдещи проучвания на терапевтичния потенциал на A. blazei като анти- канцерогенни.
Експресията на цитохром Р450 (CYP) в черния дроб на мишки е намалена след прилагане на полизахариди от гъби от видовете Lentinus edodes и A. blazei . И двата вида гъби значително потискат както конститутивната, така и индуцираната CYP активност. Потискането на ензимите от клас P450 намалява метаболизма на ксенобиотиците , повишавайки действието на лекарствата в организма. В допълнение, подсемейство CYP1A , чиято експресия се индуцира от ксенобиотици като полиароматни въглеводороди (3-метилхолантрен (МС) и бензо(а)пирен), метаболитно активира про-канцерогените. Потискането на експресията на CYP вероятно става чрез повишено освобождаване на някои цитокини, като тумор некрозисфактор-алфа (TNF-α) и други, след стимулиране на имунната система от активните полизахариди на гъбите [39] .
Механизмът, включен в потискането на CYP, включва неактивния арил въглеводороден рецептор (AHR) ( Фиг. 1 ). Този рецептор е в комплекс с протеин на топлинен шок 90 kDa (HSP90), протеин на взаимодействие на AHR (AIP), р23 и протоонкогенна тирозин-протеин киназа Src. Този шаперонов комплекс поддържа AHR неактивен, предотвратява неговото протеазомно разграждане и го поддържа в състояние на висок афинитет към неговите лиганди. След свързване на агониста, AHR и някои компоненти на шапероновия комплекс се преместват в ядрото, където AHR се свързва с ДНК-реагиращи елементи, за да контролира генната експресия. AHR може също да контролира ядрен фактор-κB (NF-κB) и зависимите от него транскрипционни програми индиректно чрез супресор на цитокин-зависими сигнални механизми 2 (SOCS2) и директно чрез взаимодействие с протеини, съдържащи Rel-подобен домейн (RELA и RELB) и други членове на комплексното NF-κB сигнализиране. В допълнение, A. blazei потиска МС-активираните ксенобиотични отговорни елементи (XREs)-свързващата активност на AHR. Като се има предвид този процес, има намаляване на експресията на CYP1A1 , който е един от CYP, отговорен за окисляването на ксенобиотиците. В черния дроб ксенобиотиците се метаболизират от CYP (ензими фаза I), конюгират се от ензими фаза II и накрая се екскретират. По време на този процес някои канцерогени като полиароматни въглеводороди и хетероциклични амини се метаболизират докрай в канцерогенни форми от CYP. При потискане на CYP1A1 има забавяне на окислението от CYPs и конюгирането на метаболитите от фаза II ензими е незабавно. Освен това, потискането на CYPs също е полезно за пациентите на химиотерапия, тъй като удължава продължителността и засилва действието на химиотерапевтичните лекарства [39] , [40] , [41] .
Фиг. 1 . Модулиране на CYP1A1 и функция в карциногенезата.
Механизмът, участващ в потискането на цитохром Р450 (CYP), включва неактивния арил въглеводороден рецептор (AHR). Този рецептор е в комплекс с протеин на топлинен шок 90 kDa (HSP90), протеин на взаимодействие на AHR (AIP), p23 и протоонкогенна тирозин-протеин киназа Src (SRC). Този шаперонов комплекс поддържа AHR неактивен, предотвратява неговото протеазомно разграждане и го поддържа в състояние на висок афинитет към неговите лиганди. След свързване на агониста, AHR и шапероновият комплекс се преместват в ядрото, където AHR се свързва с ДНК-реагиращи елементи, за да контролира генната експресия. AHR може също да контролира ядрен фактор-κB (NF-κB) и зависимите от него транскрипционни програми индиректно чрез супресор на цитокин-зависими сигнални механизми 2 (SOCS2) и директно чрез взаимодействие с протеини, съдържащи Rel-подобен домейн (RELA и RELB) и други членове на комплексното NF-κB сигнализиране. В допълнение, Agaricus blazei Murrill потиска MC-активираните ксенобиотични отговорни елементи (XREs)-свързваща активност на AHR. Като се има предвид този процес, има намаляване на експресията на CYP1A1, който е един от CYP, отговорен за окисляването на ксенобиотиците. Ксенобиотиците се метаболизират от CYP (ензими фаза I) и се конюгират от ензими фаза II. CYPs метаболизират канцерогени като полиароматни въглеводороди и хетероциклични амини до канцерогенни форми. При потискане на CYP1A1 има забавяне на окислението от CYP. Потискането на CYPs също е полезно за пациентите на химиотерапия, тъй като удължава продължителността и засилва действието на химиотерапевтичните лекарства. Изображенията са извлечени от приложението BioRender.
Молекулите на клетъчната адхезия помагат за иницииране на туморни метастази. Имайки предвид това, Yue et al . [42] установяват, че LMW-ABP, нискомолекулен полизахарид, присъстващ в Sun Mushroom, действа чрез намаляване на експресията на E-селектин, една от молекулите на клетъчната адхезия, активирана от ядрен фактор kappa B (NF-kB) от стимула чрез TNF-α. С това намаление първоначалният процес на метастази се блокира ( фиг. 2 ).
Фиг. 2 . Роля на β -d -гликаните в инхибирането на метастазите.
β- d -гликаните, присъстващи в Agaricus blazei Murrill, действат като имуностимуланти както при пролиферацията, така и при активирането на лимфоцити (NK клетки, плазмени клетки и Т клетки) и гранулоцити (макрофаги). Тези стимулирани клетки могат да произвеждат цитокини, главно интерлевкин-8 (IL-8), интерлевкин-6 (IL-6) и тумор некрозис фактор-алфа (TNF-α). В ендотелните клетки TNF-α стимулира ядрения фактор kappa B (NF-kB), отговорен за активирането на клетъчни адхезионни молекули , като Е-селектин, които участват в инициирането на туморни метастази. Полизахаридът Agaricus blazei с ниско молекулно тегло (LMW-ABP), присъстващ в гъбата, може да инхибира активността на TNF-α и други цитокини, свързани с активирането на NF-kB, като впоследствие намалява стимулацията на NF-kB и активирането на E-селектин. Изображенията са извлечени от приложението BioRender.
Такимото и др . [43] наблюдават повишаване на активността на NK клетките след прилагане на екстракт от плодното тяло на Sun Mushroom при здрави мишки. При животни, интрадермално трансплантирани с туморни клетки, екстрактът от видовете насърчава увеличаване на цитотоксичните Т клетки, зависими от антиген и интерферон-γ, което показва, че гъбата повишава цитотоксичната имунна активност както чрез вродени, така и чрез адаптивни реакции [18] .
Експеримент in vitro с вируса на грип А наблюдава потенциален индиректен антивирусен ефект чрез стимулиране на освобождаването на цитокини и интерферон [44] . В експеримент с макрофаги in vitro , Sorimachi et al . [22] потвърдиха активирането на макрофагите и секрецията на азотен оксид и цитокини като TNF-α и IL-8, от прилагането на фракции от гъбата, което също предполага, че действието на вида като противораков агент възниква чрез неговата активност върху имунната система.
Проучване на ефектите чрез мицелните хемицелулази върху имунната система заключава, че екстрактът от гъбички стимулира производството на IL-12, цитокин, за който е известно, че има критично регулаторно действие върху отговорите на имунните клетки, активирайки моноцити/макрофаги и активността на NK клетките. Авторите смятат, че с оралното приложение на гъбата може да се стимулира производството на NK клетки. В допълнение, те показват, че производните на гъбната хемицелулаза индуцират производството на IL-12 от човешки перитонеални моноцити и повишават цитотоксичната активност срещу туморни клетки in vivo [45] .
Kaneno и др . [46] изследват ефектите на гъбата върху имунния отговор на мишки с тумор на Erlich. Авторите изследват основно активността на NK клетките и лимфопролиферативната активност. На 10-ия ден от лечението с екстракти от гъбата се възстановява функцията на NK клетките срещу таргетните клетки и се стимулира лимфопролиферативната активност на клетките на далака.
След откриването, че ергостеролът, присъстващ в A. blazei, има антиангиогенно действие [12] . Кимура и др . [47] изолира вещество от плодовия екстракт и идентифицира веществото като натриев пироглутамат . Авторите потвърдиха антиангиогенни, туморицидни и антиметастатични действия, предизвикани от натриев пироглутамат, изолиран от гъбата, в същата последователност от документи. Противотуморните действия на натриевия пироглутамат изглежда са медиирани от намаляването на инхибирането на имунологичната активност и ангиогенезата, насърчавани от туморни клетки.
В проучване върху образуването на анормални колагенови влакна в човешки хепатокарциномни клетки, Sorimachi et al . [48] наблюдават, че мицелна фракция на A. blazei значително инхибира образуването на анормални колагенови влакна, което предполага защитен ефект срещу фиброза при хепатокарцином. Друго проучване доказва неговия супресивен ефект върху чернодробната фиброза чрез положително модулиране на гени, участващи в растежа на фиброзната тъкан и възпалителните молекули [15] .
Ким и др . [49] откриха, че A. blazei индуцира апоптоза в THP-1 клетки, клетъчна линия от човешка периферна кръв с остра моноцитна левкемия . Клетъчната апоптоза се задейства от продължителното активиране на реактивните кислородни видове на митохондриалния протеин c-Jun N-терминална киназа (mcJNK). Авторите заключават, че видът намалява активирането на конститутивния ядрен фактор-kB (cNF-kB), протеин, който насърчава клетъчното оцеляване. Следователно, авторите също заключават, че намалената активност на NF-kB е един от факторите, насърчаващи апоптозата на THP-1 клетки. Клетъчната апоптоза, предизвикана от реактивни кислородни видове, изглежда е механизмът, използван от няколко химиотерапевтични средства [50] .
Статията на Cao et al . [51] се стремят да идентифицират функцията на FA-2-b-ß фракцията, РНК-протеинов комплекс, извлечен от гъбата, върху HL-60 левкемични клетки in vitro . Данните, получени в изследването, дават основа на авторите да заключат, че комбинацията от ефектите на понижаване на активността на теломеразата и нагоре на експресията на каспаза-3 иРНК може да бъде основният механизъм за индуциране на апоптоза и намаляване на клетъчната растеж.
Друго in vitro изследване върху клетки на хронична миелоидна левкемия K562 приложи фракцията FA-2-b-ß и установи, че тя има висока антипролиферативна сила и силни проапоптотични ефекти чрез модулация в Wnt/β-катенин сигналния път [52] .
Verçosa Júnior и др . [53] изследват влиянието на ежедневното третиране на тумора на Erlich с воден екстракт от A. blazei за 17 и 57 дни при мишки. Мишките, които са приемали екстракта в продължение на 57 дни, са имали намален растеж на тумора. В друго проучване с тумор на Erlich, авторите наблюдават увеличение на броя на еритрограмата и левкограмата и крайното относително тегло на далака, макар и без значителна разлика [54] . При същия животински модел, лечението с воден екстракт от A. blazei в продължение на 21 дни насърчава хепатопротективен ефект, потвърден от намаляването на активността на аспартат аминотрансферазата и аланин аминотрансферазата . Трябва да се отбележи, че туморът на Erlich е отговорен за повишаване на нивата на аспартат аминотрансферазата [55] .
Когато се изолира, полизахарид с ниско молекулно тегло, състоящ се от β-(1-3)-глюкан и присъстващ във видовете A. blazei , показва потискане на васкуларния ендотелен растежен фактор (VEGF), като по този начин инхибира ангиогенезата и, следователно, туморния растеж както в in vitro, така и в in vivo модели [56] . Друг полизахарид с ниско молекулно тегло, присъстващ в гъбата, показва модулация в отговора на Т-хелпер тип 1 (Th1) и туморогенезата в модел на Т-клетъчен лимфом при мишки. Действието на полизахарида потиска растежа на лимфома [57] .
Друго проучване показва, че веществото агаритин, присъстващо в екстракта от гъби, индуцира апоптоза в левкемична клетъчна линия U937 чрез митохондриален цитохром c [58] .
В in vitro проучване с клетъчна линия на рак на гърдата MCF-7, изследователите потвърдиха определен потенциал на изолираното от ергостерол съединение за индуциране на апоптоза чрез инхибиране на клетъчния цикъл във фазата G2/M [59] . Друго in vitro изследване с клетки A549 потвърди потенциала на водните екстракти от плодното тяло на A. blazei върху инхибирането на имунната контролна точка и Axl рецепторните молекули. Известно е, че тези механизми са ефективни при контролирането на рака, в допълнение към увеличаването на експресията на маркери за съзряване в дендритни клетки, което показва ефекта на Sun Mushroom върху имунния отговор при рак [60] .
3.4 . Механизми и резултати, свързани с взаимодействието на A. blazei и антинеопластична химиотерапия
Като цяло, антинеопластичните средства имат характеристиката на модулиране на генната експресия или метаболизма на раковата клетка за постигане на предложените терапевтични резултати. Трябва да се има предвид, че употребата на антинеопластични вещества има няколко странични ефекти , в зависимост от техния механизъм на действие, тъй като техните ефекти се простират и върху нераковите видове клетки. Няколко органа/системи вече са споменати в литературата за понасяне на различни видове увреждания след използване на антинеопластични средства, като сърце, имунна система, кръв, бели дробове и епителни клетки [5] .
Литературните данни показват, че употребата на антинеопластични средства индуцира производството на няколко вида провъзпалителни цитокини и хемокини, способни да модулират клетъчния метаболизъм. Някои вещества, комбинирани с антинеопластични средства, могат да потенцират цитотоксичните ефекти специално в раковите клетки и да намалят страничните ефекти, наблюдавани в нормалните клетки. Амифостин и пентоксифилин са два примера за вещества, които вече се използват зацитопротективницели [5] .A. blazeiсе появява в този сценарий като алтернатива за засилване на ефектите на антинеопластични лекарства и действа като цитопротективно вещество. Førlandet al. [61] наблюдават имуномодулиращия ефект върху дендритни клетки след инкубиране на този клетъчен тип с екстракти отA. blazeiи откриват мощен провъзпалителен ефект, свързан с експресията на провъзпалителни цитокини като TNF-α, IL-6 и IL -8. Освен това се съобщава, чеA. blazeiмодулира вродения имунен отговор, характеризиращ се с активиране на макрофаги и моноцити, повишена цитотоксичност на NK клетки и секреция на провъзпалителни цитокини (особено IL-1b, IL-6, IL-8). , TNF-α, IFN-y и IL-12) [62] .
Откриването как A. blazei може да действа за потенциране или насърчаване на цитопротекция по време на антинеопластично лечение може да бъде отличен инструмент за принос към използването на тази гъба като функционална хранителна опция. Бета-глюканът, открит в клетъчната стена на няколко гъби, вече се съобщава в литературата като отличен имуномодулатор , който може да се използва заедно с други антинеопластични лечения, за да допринесе за качеството на живот на пациентите [63] . Това наблюдение повдига въпрос: Може ли бета-глюканът да бъде едно от критичните вещества в имуномодулиращата активност на A. blazei и неговото взаимодействие с антинеопластични лекарства?
Въпреки че все още има много пропуски в процеса, индикации за потенциала на A. blazei като адювант към антинеопластична химиотерапия се появяват в няколко проучвания. Лий и Хонг [64] показват, че гъбата действа като доксорубицин подобрител и сенсибилизатор в клетките на хепатоцелуларен карцином. Според тези автори, гъбата повишава апоптотичното сигнализиране в неопластични клетки и тази сенсибилизация може да се дължи на увеличаване и натрупване на вътреклетъчен доксорубицин поради инхибиране на NF-kB ( фиг. 3 ). Ким и др . [49] също наблюдават инхибиторното действие на екстракта от A. blazei върху NF-kB сигналните пътища в THP1 левкемични клетки.
Фиг. 3 . Синергизъм на Agaricus blazei и доксорубицин – Механизми.
Цитотоксичните лечения на рак могат да индуцират активиране на ядрен транскрипционен фактор κB (NF-κB), който е отговорен за регулирането на клетъчното оцеляване, намалявайки апоптотичния потенциал на химиотерапията. Инхибирането на ядрената транслокация на NF-κB може да повиши чувствителността към химиотерапевтични лекарства. Agaricus blazei Murrill (ABM) изглежда инхибира NF-κB активирането, насърчавайки сенсибилизацията и натрупването на вътреклетъчна химиотерапия, която ще стимулира апоптозата. Протеините от семейството на B-клетъчен лимфом 2 (BCL-2) са основни регулатори на митохондриално-медиирания апоптозен път. Протеините само за BH3 наблюдават клетъчните процеси и предават както вътрешни, така и външни сигнали за смърт към многорегионалните протеини от семейството Bcl-2 на митохондриалната външна мембрана (MOM). Тези протеини от семейство BCL-2 управляват пермеабилизацията на митохондриалната външна мембрана (MOMP), функционирайки като инхибитори (BCL-2, BCL-XL, BCL-W и MCL-2) или промотори (BAX, BAK, BID, BAD и BIM) на клетъчна смърт. В отговор на стимули, проапоптозните протеини от семейството Bcl-2, като Bax, инициират вътрешния път на апоптоза чрез образуване на асимилационни канали в митохондриите, като по този начин повишават пропускливостта на външната митохондриална мембрана и улесняват освобождаването на цитохром с и други про -апоптотични фактори от митохондриалното междумембранно пространство. Освободеният цитохром с образува апоптозомен комплекс с Apaf-1, който е отговорен за активирането на каспаза-9, която от своя страна стимулира каспаза-3, увеличавайки механизмите на апоптоза. X-свързаният инхибитор на апоптозен протеин (XIAP) взаимодейства с каспаза-9 и инхибира неговата активност, докато вторият митохондриален активатор на каспаза (SMAC) облекчава това инхибиране чрез взаимодействие с XIAP. Адювантното лечение на ABM с доксорубицин изглежда повишава проапоптотичния протеин Bax и намалява експресията на антиапоптотичните протеини от семейството Bcl-2. Освобождаването на цитохром с от митохондриите към цитозола завършва с често активиране на каспаза-3, стимулирайки апоптозата на туморните клетки. Съкращения: В-клетъчен лимфом 2 (BCL-2); В-клетъчен лимфом-екстра голям (BCL-XL); Bcl-2-подобен протеин 2 (BCL-W); миелоидна клетъчна левкемия-2 (MCL-2); BCL2 свързан X (BAX); BCL2-антагонист/убиец 1 (BAK); BH3-взаимодействащ домейн смъртен агонист (BID); Bcl-2-свързан промотор на смърт (BAD); BCL2-взаимодействащ медиатор на клетъчна смърт (BIM). Изображенията са извлечени от приложението BioRender.
Itoh и др . [65] изследват действието на съединение FIII-2-b, извлечено от A. blazei , и химиотерапевтично лекарство 5-флуороурацил (5-FU) върху фибросаркома . Авторите приемат, че механизмът на действие на съединението FIII-2-b не е директно върху туморните клетки, тъй като прилагането му върху клетъчната култура не показва никакъв вреден ефект върху тях. Въпреки това беше установено, че съединението инхибира растежа на тумора; въпреки това, заедно с 5-FU, той по-интензивно инхибира тумора, имплантиран в мишките, произвеждайки по-значим ефект от всеки от агентите поотделно. С тези резултати авторите интерпретират по различни начини механизмите, които може да са били използвани от агентите, което предполага, че съединението FIII-2-b може да действа ефективно върху тумора, когато 5-FU намалява броя на клетките или цитотоксичността на 5 -FU може да се увеличи от FIII-2-b, което може да упражни синергичен ефект на двете съединения. В допълнение към тези две интерпретации, авторите твърдят, че туморните клетки, стерилизирани от 5-FU, може да са освободили големи количества антигени, което води до повишен имунен отговор, или че FIII-2-b блокира имуносупресивния ефект на 5-FU. В допълнение, авторите са работили с късен тип свръхчувствителност при мишки, произведени от Picryl Chloride (PC) и са установили, че чувствителността на мишките, носещи тумор, е намалена и по-интензивно намалена, когато са третирани с 5-FU. Авторите предполагат, че FIII-2-b действа конкурентно срещу имуносупресивните фактори, предизвикани от тумора и чрез прилагане на 5-FU.
Ю и др . [66] изследват ефекта на гъбата върху туморните клетки на простатата in vivo и in vitro и наблюдават, че тя намалява растежа на туморните клетки чрез апоптотичен път и потиска туморния растеж чрез няколко антипролиферативни и антиангиогенни механизма. Тези данни показват, че употребата на гъбата може да действа в апоптотични, антипролиферативни и противовъзпалителни пътища, създавайки среда, благоприятна за засилване на ефекта от антинеопластичната химиотерапия. Противовъзпалителната активност може също да бъде обяснение на възможен цитопротективен ефект на A. blazei . В туморните клетки на човешкия стомах и бели дробове blazein, съединение, извлечено от плодното тяло на A. blazei , индуцира апоптоза чрез ДНК фрагментация [65] .
Използването на адювант от екстракт от слънчева гъба към химиотерапия с мелфалан показва положителен ефект като имуномодулатор, но без статистическа значимост. Антибиотиците обаче се използват по-рядко от пациенти с мултиплен миелом , които са получили стволови клетки [67] .
3.5 . Механизми и резултати, свързани с взаимодействието на A. blazei с лъчетерапевтично лечение
Радиотерапията включва използването на йонизиращо лъчение с различни енергийни ленти за всеки тип тумор, за да се насърчат лезиите в туморните клетки. В зависимост от класификацията на тумора и поредица от аспекти, присъщи на биологията на пациента, лъчетерапията може да се прояви от палиативен ефект за поддържане на качеството на живот на пациента до намаляване на размера на тумора преди операцията или „стерилизиране“ на границите след операцията. за резекция на солидни тумори [68] .
Лъчът на йонизиращото лъчение взаимодейства главно с клетки, които имат по-голяма митотична активност и причинява лезии, способни да предизвикат прекъсване на клетъчния цикъл и навлизане на клетката в апоптоза [69] .
По отношение на неблагоприятните ефекти е възможно да се спомене, че в зависимост от използваната стратегия на облъчване радиационният лъч може да взаимодейства с нормалните клетки и да насърчи увреждане. Данни за увреждането на кожата, белите дробове, кръвоносните съдове и сърцето от лъчетерапията могат да бъдат намерени в литературата [70] . Една от стратегиите, използвани за намаляване на увреждането, причинено от радиационния лъч, е разделянето на общата доза, приложена на пациентите, като ги подлага на няколко дневни приложения на части от общата доза [69] .
Дискусията в този контекст е да се разработят стратегии за сенсибилизиране на туморните клетки, като по този начин се увеличи увреждането и, следователно, ефективността на радиационния лъч. Тези стратегии могат да позволят на пациента да получава по-ниска обща доза, като по този начин намалява неблагоприятните ефекти, свързани с антинеопластичното лечение. Намирането на вещества с цитопротективен ефект може да допринесе за гореспоменатата предпоставка, позволявайки на нормалните клетки да имат гарантирано оцеляване по време и след лечението с лъчетерапия. Използвани като функционални хранителни опции, гъбите се появяват в този контекст с вълнуващ потенциал да участват в сенсибилизирането на туморните клетки и цитопротекция по време на лъчетерапевтичното лечение. Lo et al . [71] наблюдават, че моноцитите, активирани с фракции от гъбата Lentinula edodes (шитаке), показват известен потенциал за повишаване на антитуморната активност на имунната система и ефективността на лъчетерапията. Накамура и др . [72] оценяват цитопротективния капацитет на гъбата Lyophyllum decastes при облъчени плъхове и наблюдават защитен ефект от използването на гъбата в продължение на две седмици върху броя на кръвните клетки, което може да има превантивен ефект върху вторичните инфекции, свързани с облъчването.
Въпреки че научната литература не показва никакви доказателства за действието на A. blazei , съпътстващо лъчетерапия при пациенти или проучвания с животински модели, защитното действие на този вид и доказателствата от други видове гъби показват важността на научните изследвания в смисъл на доказателства за синергичните и защитни ефекти на Sun Mushroom едновременно с лъчетерапевтични лечения.
3.6 . Действие на A. blazei едновременно с други антинеопластични лечения при животински модели
Муракава и др . [73] използва морски фосфолипиди в комбинация с A. blazei, за да тества активирането на имунния отговор при миеломна терапия in vivo . Когато воден екстракт от гъби и фосфолипиди от калмари се прилагат заедно, авторите наблюдават потискане на тумора, но когато екстрактът от гъби е капсулиран във фосфолипидни липозоми от калмари , се наблюдават по-забележими ефекти върху потискането на тумора. По този начин изследователите предполагат, че водните екстракти от слънчева гъба и морски фосфолипиди могат да бъдат полезни при лечението на миелома. Морските фосфолипиди се свързват с цялостно подобряване на здравето, намаляване на загубата на тегло и подобряване на качеството на живот при пациенти с рак [74] . Възможно е действията на морските фосфолипиди да са действали синергично, засилвайки полезните действия на A. blazei .
Рода и др. [75] прилагат комбинация от A. blazei, Ophiocordyceps sinensis , Ganoderma lucidum , Grifola frondosa и Lentinula edodes в 4T1 тройно отрицателен модел на рак на гърдата при мишка. Установено е намаляване на плътността на белодробните метастази , фиброзния отговор и в експресията на IL-6, азотен оксид синтаза (NOS) и циклооксигеназа 2 (COX2), което подкрепя фармакологичния потенциал като адювантна терапия при критичното управление на тройни- негативен рак на гърдата.
4 . Дискусия
Изследванията, насочени към възможния антиканцерогенен ефект на видовете A. blazei , предполагат известен терапевтичен потенциал, както за превенция, така и като адювантна терапия към химиотерапия и лъчетерапия.
Няколко проучвания сочат модулирането на имунната система като важен фактор, лежащ в основата на възможните биологични механизми, чрез които гъбата изглежда упражнява своите терапевтични ефекти. В този сценарий на модулиране на имунната система, β-глюканите се предполагат като най-включените активни молекули от вида A. blazei .
Като се има предвид, че видът изглежда има други полезни лечебни ефекти, като антиоксидант, защита на черния дроб, антидиабетни, антиинфекциозни и противовъзпалителни свойства, възможно е да се предположи, че терапевтичният ефект на A. blazei включва взаимодействие между механизми, които позволява неговата полезна функция при различни патологии, като също така осигурява антикарциногенен терапевтичен потенциал.
В допълнение към благоприятния ефект върху модулацията на имунната система при различни патологии и рак, важно е да се има предвид, че тази модулация също изглежда пречи на активността на ензимите на цитохром Р450 и, следователно, на възможността за увеличаване на химиотерапевтичната функция на лекарства ( фиг. 1 ).
Въпреки взаимодействието между биологичните механизми и терапевтичните ефекти, важно е да се подчертаят някои по-специфични ефекти, посочени в литературата, като каспаза-зависими апоптотични механизми, чрез ДНК фрагментация и чрез инхибиране на NF-kB сигналния път, както и митотично увреждане, предизвикано от намалена активност на теломераза , наред с други механизми.
Друг ефект, който заслужава внимание и акцент е намаляването на ангиогенезата в туморните тъкани. По отношение на този ефект има доказателства за функцията на някои активни компоненти и механизми, като потискане на VEGF и последващо инхибиране на ангиогенезата и туморния растеж.
Наблюдавайки арсенала от вече идентифицирани активни съединения и възможните основни биологични механизми, е възможно да се предположи, че терапевтичният потенциал на вида A. blazei включва взаимодействие на механизми, което играе роля в няколко патофизиологични процеса, сближаващи се с антикарциногенна и антиметастатична терапия ефект.
5 . Заключение
Резултатите, наблюдавани в научната литература, допринасят за убедително доказателство, че лечебната гъба от вида A. blazei Murrill, популярно известна като Слънчева гъба, има няколко биоактивни съединения, които участват в туморицидната и антиканцерогенната активност. Антинеопластичните активности на химическите вещества, присъстващи в екстрактите, включват няколко и разнообразни механизми на действие, като модулиране на имунологичните функции, участващи в борбата с туморните клетки, клетъчна апоптоза, промяна на оксидативния баланс и антиангиогенни механизми, наред с други дейности. Друг критичен фактор е, че гъбата потенцира ефектите на много конвенционални химиотерапевтични лекарства и намалява техните токсични ефекти.
Научната литература посочва антитуморни и антиметастатични свойства за вида A. blazei . Доказателствата относно терапевтичния и превантивен потенциал на видовете A. blazei сочат важността на по-нататъшни проучвания, за да се потвърдят някои открития и напредък в знанията за механизмите, които могат да бъдат мишени на терапевтичните стратегии, като се има предвид, че гъбата е адювант при лечението и превенцията на метастази и смърт.
Поръчайте DXN Agaricus
GSM: 0897 709 726
E-mail: martinkrastev98@gmail.com
Мартин Кръстев
Използвайте моя спонсорски код: 824238321 за да се
регистрирате безплатно в DXN и да се възползвате от отстъпки на всички продукти DXN.
За да влезете директно в страницата на български
език натиснете тук
Особености:
1. Две имена - НА ЛАТИНИЦА
2. В полето област в падащото меню има
чертичка. Натиснете я.
3. НИКОГА НЕ натискайте бутона “обновяване на
информацията” - ще ви даде спонсор който не
сте посочили : от трета държава
4. Бенефициент е наследник и не е задължително да
го прибавите.
5. След пълна и правилна регистрация ще получите
имейл.
6. Ако не получите имейл не сте завършили
регистрацията.
Ако сте се възползвали от информацията и полезните съвети, които предоставяме в нашия блог, ще се радваме, ако ни последвате и споделите статията с приятелите си. Можете също така да споделите вашето мнение или личен опит в коментарите!
תגובות