Медицинските гъби като съюзници в борбата с COVID-19 и неговите пневмонични увреждания

Лекарствените гъби имат документирани ефекти срещу различни заболявания, включително инфекции и възпалителни заболявания. Доказано е , че свързаните Basidiomycota Agaricus blaz ei Murill (AbM), Hericium erinaceus (HE) и Grifola frondosa (GF) проявяват антимикробна активност срещу вирусни агенти, Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии и паразити in vitro и in vivo . Тъй като механизмът е имуномодулиращ, а не антибиотичен, гъбите трябва да са активни и срещу многорезистентни микроби. Освен това, тъй като тези Basidiomycota имат и противовъзпалителни свойства, те могат да бъдат подходящи за лечение на тежко възпаление на белите дробове, което често следва инфекция с COVID-19. Доказано е, че базиран на AbM екстракт от гъби (Andosan™), също съдържащ HE и GF, значително намалява бактериемията и увеличава преживяемостта при мишки с пневмококов сепсис и подобрява симптомите и качеството на живот при пациенти с IBD чрез противовъзпалителен ефект . Следователно, такива екстракти от гъби могат да имат профилактичен или терапевтичен ефект срещу пневмоничната суперинфекция и тежкото възпаление на белите дробове, което често усложнява инфекцията с COVID-19. Тук разглеждаме антимикробните и противовъзпалителните свойства на гъбите AbM, HE и GF, които могат да се използват в битката срещу COVID-19.

1. ВЪВЕДЕНИЕ

Ядливите гъби, особено от семейство Basidiomycetes , са имали дълга и очевидно успешна медицинска употреба въз основа на емпирични наблюдения, най-вече в традиционната китайска и японска медицина. Гъби Basidiomycetes като Agaricus blazei Murill (AbM), Ganoderma lucidum, Hericium erinaceus (HE) и Grifola frondosa (GF) се консумират като модификатори на имунния отговор за превенция на рак или като хранителна подкрепа по време на химиотерапия и при хронични възпалителни състояния като напр. хепатит и други заболявания. 1 Веществата, получени от гъбички, включват антибиотици, например пеницилин и гризеофулвин, и имуносупресорът циклоспорин А, който е от решаващо значение при трансплантацията на органи. В по-висшите гъби Basidiomycetes са открити вещества , които имат набор от терапевтични ефекти, 2 включително химически силно разнообразни противовъзпалителни съединения, като полизахариди, 3 терпеноиди, 4 фенолни съединения, 5 глицериди 6 и други молекули с ниско молекулно тегло. 7

Ефектите на AbM върху инфекцията, възпалението и тумора са били прегледани преди това в SJI, включително този на базирания на AbM екстракт от мицел, Andosan™, който също съдържа HE (15%) и GF (3%). 8 Използван е в три плацебо-контролирани рандомизирани клинични проучвания като допълнение към редовното лечение на възпалително заболяване на червата (IBD); улцерозен колит (UC) (50 пациенти) и болест на Crohn (CD) (50 пациенти), 9 - 11 мултиплен миелом (MM) 12 (40 пациенти) и алергия към полени и астма 13 (60 кръводарители) без неблагоприятни ефекти. Той намалява провъзпалителните цитокини и подобрява симптомите и качеството на живот при пациенти с IBD, 9 - 11 намалява симптомите на алергия и астма, специфичната IgE и базофилна чувствителност при алергии, 13 и повишава IL-1 рецепторния антагонист (IL-1ra), IL-7, Т регулаторни клетки, дендритни клетки (DCs) и експресия на Ig, Killer Ig рецептори (KIRs) и HLA гени при пациенти с ММ. 12 Освен това от началото на това хилядолетие има доста други доклади за антимикробни (Таблица 1 , 2 ) и противовъзпалителни (Таблица 3 ) ефекти на медицински гъби като AbM, HE и GF.

Таблица 1. Антивирусни ефекти на AbM, HE и GF ( )

Таблица 2. Антимикробни ефекти на AbM, HE и GF срещу бактерии и паразити

Таблица 3. Противовъзпалителни ефекти на AbM, HE и GF ( )

Избухването на заболяване, предизвикано от нов коронавирус (SARS-CoV-2) (COVID-19) в Китай, което причинява сериозно респираторно заболяване, беше обявено за пандемия от Световната здравна организация на 11 март 2020 г. Повечето от тези, които се разболяха от инфекцията, развита лимфопения и пневмония и в тежки случаи също високи нива на провъзпалителни цитокини. 14 Това е подобно на „цитокинова буря“, наблюдавана при SARS, 15 , 16 , която води до виремия и възпалително белодробно увреждане и може да бъде последвано от мултиорганна недостатъчност и смърт. В някои случаи тази патогенеза ще бъде засилена от вторична бактериална суперинфекция в белия дроб, както и от развитие на септицемия. Имунната дисрегулация може да играе важна роля при много вирусни заболявания, като инфекция с респираторен синцитиален вирус, където усилващо заболяването възпаление, подобно на ситуацията с COVID-19, зависи от имунния отговор в лигавицата на дихателните пътища. 17 При вирусни инфекции Treg и Th17 клетките имат сложно взаимодействие, при което Tregs могат да инхибират имунното активиране и последващото прогресиране на заболяването и да поддържат имунната хомеостаза, докато Th17 клетките ще индуцират имунно активиране и ще разпространят възпалението. 18

Тъй като патогенезата на COVID-19 е неизвестна, подобно на тази на SARS, няма одобрени лекарства за болестта и ваксините тепърва ще се разработват. Кортикостероидите, които иначе се използват за лечение на синдром на остър респираторен дистрес и тежко белодробно увреждане, 16 силно инхибират антивирусния имунитет и могат да бъдат противопоказани. Инхибирането на събитие на проксимален имунен отговор като активиране на IFN-свързани рецептори за разпознаване на образи (PRRs), които се активират от патогени (PAMPs) и свързани с опасност молекулярни модели (DAMPs) в лигавицата, 19 би изглеждало неразумно поради своите обща регулаторна функция на защитата на гостоприемника. Следователно целите трябва да бъдат ограничени до провъзпалителни и Th2 цитокини, като кислородни радикали, производство на TNFα, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 и IL-21. 20 Това, с изключение на IL-21, който не е изследван, са същите ефекторни рамена, които се противодействат от лечението с Andosan™. 21 - 24

Целта на тази статия беше да се прегледат възможните ефекти, които много използваните и свързани с тях медицински гъби AbM, HE и GF могат да имат срещу инфекцията с COVID-19 и нейните усложнения. Критериите за подбор бяха включването на индексирани статии на PubMed/Medline за антимикробни и противовъзпалителни ефекти на тези гъби.

2 АНТИВИРУСНИ ЕФЕКТА НА ABM, HE И GF

Доказано е, че AbM противодейства на цитопатичния ефект, индуциран от вируса на западен конски енцефалит (WEE) върху VERO клетки in vitro, 25 и в тест за редукция на плака с полиовирус, за да се намали броят на плаките предполагаемо, като действа в началния етап на вирусна репликация ( Маса  1 ). 26 При пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит B (HBV) и вируса C (HCV) е установено, че екстрактите от AbM нормализират чернодробната функция 27 и леко намаляват HCV плазменото натоварване. 28 Също така е демонстриран антивирусен ефект на GF самостоятелно или в комбинация с IFNα срещу HBV в HepG2 клетки, в които HBV ДНК е инхибирана. 29

Има няколко доклада относно лечение с гъби на херпес вирус 1 (HSV-1) и 2 (HVS-2): протеин, изолиран от GF, инхибира репликацията на HSV-1 in vitro и намалява тежестта на вирусната инфекция при локално приложение в миши модел . 30 Освен това, AbM полизахаридите инхибират HSV-1 инфекцията в HEp-2 клетъчни култури. 31 , 32 Друг AbM мицелиев полизахарид, даван орално на мишки, намалява очните, кожните и вагиналните (HSV-2) инфекции чрез инхибиране на прикрепването на вируса, навлизането и разпространението от клетка към клетка, както е показано чрез анализ за намаляване на плаката. 33 Предполага се, че това се е случило чрез намеса в ранните събития на вирусно проникване. 31 И все пак е показано, че друг GF полизахарид блокира репликацията на ентеровирус 71 (EV-71) - основният агент за заболяването шап, потиска експресията на вирусен протеин и проявява апоптотична активност in vitro. 34

По отношение на грипа, един доклад установява, че AbM метаболитите имат директен антивирусен ефект срещу грипния вирус, наред с други in vitro, 35 и друг съобщава за инхибиране от AbM екстракт срещу H1N1 грипен вирус в тест за образуване на плаки след вирусна инвазия на гостоприемни клетки. 36 Също така са доказани антивирусни ефекти за HE: той е ефективен срещу чревно увреждане на реовируса на мускусната патица при патета, при които увреденият имунитет на лигавицата е възстановен. 37 Освен това се съобщава, че HE противодейства на инфекцията с вируса на денга in vitro, както е показано чрез инхибиране на прикрепването и проникването в анализи за намаляване на плаката и намаляване на експресията на вирусен ген. 38

3 АНТИМИКРОБНИ ЕФЕКТА НА ABM, HE И GF СРЕЩУ БАКТЕРИИ И ПАРАЗИТИ

Има няколко публикации относно антибактериалните и антипаразитните свойства на AbM (Таблица  2 ). Ние докладвахме преди 15 години, че базираният на AbM екстракт, Andosan™, когато се прилага перорално 1 ден преди или по време на интраперитонеална (ip) инокулация на бактерии, значително намалява бактериемията и увеличава преживяемостта на животните в два смъртоносни модела на бактериален сепсис при мишки . 39 , 40 Един модел беше с Грам-положителни пневмококи ( Streptococcus пневмония серотип 6B) 39 , които са склонни да причиняват пневмония като суперинфекция при пациенти в напреднала възраст, заразени с COVID-19. 41 Другият модел на сепсис беше със суспензия от изложени на въздух миши фекалии, предимно съдържащи грам-отрицателни бактерии 40 и техните токсини, за които се опасява, че са виновници за развитието на сепсис с неговите животозастрашаващи усложнения от органна недостатъчност. 42 В модела на пневмококова инфекция, ефектите на други японски AbM екстракти са изследвани по заслепен начин след перорално приложение 2 часа преди ip бактериално предизвикателство. Въпреки това, само Andosan™ дава статистически значимо ( P  <.05) намаление на бактериемията (>1 log, ден 10) и повишаване на степента на преживяемост; 38% (3/8) преживяемост ден 6 в групата на Andosan™ и нито един ден 5 при контролите с физиологичен разтвор (Фигура  1 ). 8 Всъщност, докато 50% или 40% от мишките са оцелели, когато им е даден Andosan™ чрез сонда 24 часа преди или по време на интраперитонеалното инжектиране на бактериите, съответно, само 13% от контролите с физиологичен разтвор са оцелели след 10-те дни експеримент в последващи експерименти. 39 В по-смъртоносния модел на фекален сепсис, 33% от мишките, на които е даден Andosan™ 24 часа преди интраперитонеалното бактериално заразяване, оцеляват по време на 7-дневния експеримент за разлика от контролите с физиологичен разтвор, които всички са мъртви.

Бактериемия (A) (брой CFU след посяване на 25 ul кръв, взета ежедневно от страничната феморална вена на животните) и преживяемост (B) на мишки (8 в група), заразени ip със Streptococcus pneumoniae серотип 6B 2 часа след перорално приложение (сонда) на различни AbM екстракти. Екстракт А е Andosan™, който беше единственият екстракт, който показа значителни разлики ( P  <.05) в сравнение с контролата с физиологичен разтвор. Контролата беше буфериран с фосфат физиологичен разтвор (PBS) (Модифициран от Ref. [ 4 ] с разрешение от Scand J Immunol за повторно публикуване)

При тестване на природни продукти срещу синтеза на бактериоцин мутацин от Streptococcus mutans в биофилма на зъбната плака беше установено, че той се инхибира от еринацин С от HE. 43 Отчитането на кворума играе важна роля за вирулентността, образуването на биофилм и оцеляването на много патогенни бактерии, включително грам-отрицателни Pseudomonas aeruginosa . 44 Интересно е, че е доказано, че екстракт от AbM има антикворумен сензорен ефект, както се демонстрира чрез намаляване на факторите на вирулентност на P aeruginosa и неговата способност за образуване на биофилм, който може да се използва като оръжие срещу такива патогени. 44 По отношение на паразитните инфекции е доказано, че AbM противодейства на миша висцерална лайшманиоза 45 чрез индуциране на Th1 имунен отговор 46 и също така подобрява последствията от церебрална малария чрез намаляване на белязаните с флуоресценция Plasmodium berghei червени кръвни клетки в кръвта на мишки , след тяхното вкарване на ip. 47

Установено е, че GF фуранон инхибира опортюнистичния Pseudomonas sp. патогени в тест за образуване на плака. 48 Има два доклада за инхибиторен ефект на HE екстракт срещу Helicobacter pylori in vitro. 49 , 50 HE също повлиява микробиотата, което води до подобрено здраве на дебелото черво. 44

4 ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЕФЕКТА НА ABM, HE И GF

Johnson et al съобщават, че Andosan™ има предимно противовъзпалителен ефект in vivo, както се демонстрира чрез системно намаляване на провъзпалителните цитокини 21 и антиоксидантен ефект в периферните левкоцити (Таблица  3 ). 24 Друг екстракт от AbM, даван перорално на плъхове с карциногенно индуцирано увреждане на белите дробове, отслабва белодробното възпаление и последващата груба белодробна консолидация. 52 Както споменахме, AbM наистина подобрява церебралното възпаление от малария. 47 Освен това, HE мицелът и HE-производният еринацин А са защитени срещу смърт на нервни клетки, индуцирана от мозъчна исхемия в модел на плъх, чрез инхибиране на iNOS и MAP киназа, провъзпалителни цитокини TNFα, IL-1β и IL-6 и насърчаване на свойствата на растежа на нервите. 53

В рандомизирано клинично проучване (RCT), пациентите с мултиплен миелом, подложени на химиотерапия с високи дози и получаващи допълнително плацебо-контролирано лечение с базиран на AbM Andosan™ в продължение на 2 месеца, са установили следните имуномодулиращи ефекти 12 : Намален IL- 1ra нива в плазмата и повишени Т регулаторни клетки, показващи противовъзпалителен ефект, и повишен плазмоцитоиден DC в кръвта и повишена експресия на гени в аспират на костен мозък в края на изследването спрямо преди за KIRs и MHC антигени, като последният е важен за представянето на антигена. В друго плацебо-контролирано RCT с пациенти с IBD, 9 , 10 Therkelsen et al показват, че Andosan™, прилаган перорално в продължение на 3 седмици, намалява симптомите и повишава качеството на живот, особено на пациентите с улцерозен колит, 9 чрез противовъзпалителен механизъм. 13 В модел на IBD на плъх също е показано, че екстрактът от HE и изолираният полизахарид подобряват индуцираното от IBD увреждане на лигавицата на дебелото черво чрез намаляване на активността на MPO. 54 В лигавицата на дебелото черво експресията на NF Κ B и TNFα също е намалена и Т клетките са активирани и растежът на полезните чревни бактерии е стимулиран. 54 Освен това е показано, че HE полизахарид намалява колита при мишки чрез обръщане на чревната дисбиоза от потенциално провъзпалителни микроби, например Corynebacterium и Staphylococcus , към потенциално противовъзпалителни микроби, например Bacteroides и Bifidobacterium . 55 Механизмът е регулиране надолу на оксидативния стрес и възпалителните сигнални пътища и поддържане на чревната бариера чрез блокиране на фосфорилирането на NF Κ B и протеин киназите MAPK и Act при мишки с индуциран колит. 55

Освен това е доказано, че сух фураж AbM предотвратява неалкохолен стеато-хепатит (NASH) в миши модел чрез предотвратяване на оксидативен стрес. 56 По подобен начин е показано, че GF полизахарид подобрява липидните метаболитни нарушения при плъхове чрез благоприятно регулиране на микробиотата. 57 Интересно и в съответствие с това е установено, че HE мицелът, обогатен с еринацин А, даван орално на възрастни мишки, увеличава продължителността на живота им чрез индуциране на ендогенни антиоксидантни ензими. 58

5 МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ-ИМУНОМОДУЛАЦИЯ И ЗАЩИТА НА ЛИГАВИЦАТА

Имуномодулиращите β-глюкани съставляват основната част от клетъчната стена в гъбичките, включително AbM, HE и GF гъби. 59 Установено е, че такива полизахариди имат противоракови и антиинфекциозни ефекти, когато се прилагат интраперитонеално в модели на мишки. 59 - 61 По-рано също показахме, че дрождевият β-глюкан, приложен перорално, може да предпази от системна инфекция с S. pneumoniae при мишки. 62 Освен това, благодарение на индуцираните от AbM хуморални и клетъчни отговори, те са способни да адювират положителните ефекти на ДНК ваксините на вируса на хепатит В и болестта шап при мишки. 63 , 64

AbM, HE и GF споделят PAMP и DAMP с други силно отровни и застрашаващи здравето гъби и макрогъби. Съответно, това трябва да е причината за наблюдаваното силно и бързо ангажиране на вродения имунитет и последващо изкривяване на адаптивния имунитет от Th2 към Th1 отговорите в гостоприемника при среща с ядливи и безвредни гъби като AbM, HE и GF. 22 , 45 , 47 , 65 PRR на вродената имунна система като TLR2, дектин-1 и CR3, 66 - 68 разпознават незабавно PAMP като β-глюкани от основната клетъчна стена в гъбите и гъбичките. TLRs и нуклеотид-свързващият олигомеризационен домен (NOD)-подобни рецептори са двата основни PRR, които взаимодействат, например при инфекция с Aspergillus fumigatus . 69 Освен това, активирането на β-глюкан на дендритни клетки до производството на IL-1β се случва след активирането на NOD инфламазома. 70

Candida albicans съществува като доброкачествен, комензален член на микробиотата върху лигавичните повърхности при повечето хора, където предизвиква множество вродени реакции, но свръхрастежът може да причини локализирана лигавична или системна инфекция. 19 Интересно е, че хифите на C. albicans на мицела предизвикват PRR активиране от техните DAMPs и стимулират производството на антимикробни пептиди 19 от епителни и вродени имунни клетки, 71 , 72 от които дефензините са най-голямата група. 73 Други свойства освен техните β-глюкани вероятно са важни задействания на дефензини и други антимикробни пептиди. Всъщност беше изненада, когато наскоро беше разкрито, че съдържанието на β-глюкан в Andosan™ е много ниско, вероятно поради източника му, който е мицел, а не плодно тяло. 74 Въпреки това, този смесен екстракт от гъби наистина стимулира TLR2 в моноцитни клетки. 75 Показано е, че такава AbM стимулация насърчава диференциацията на М2 към М1 клетки и индуцира мощен антитуморен ефект. 76 AbM също така стимулира експресията на NKG2D/NCR клетъчно повърхностни рецептори върху NK клетки. 77

Тъй като вход за повечето вируси, които не се предават векторно, е лигавицата, която също е телесната повърхност, изложена на екстрактите от гъби при прием, цитираните in vitro вирусни изследвания (вижте Таблица  1 ) са доста подобни на in vivo ситуацията. Следователно, AbM и GF могат много добре да имат подобен антивирусен ефект in vivo срещу полиомиелитния вирус и EV-71, съответно, както е показано in vitro. 26 , 34 Ентеровируси като полиомиелит и EV-71 заразяват по фекално-орален път и се насочват към стомашно-чревния епител, където се откриват, и задействат сигнализиране на вроден имунитет, което те все още са майстори в избягването. 78 Тази дерегулация на възпалителните реакции, която води до цитокинова буря, може да играе критична роля в патогенезата на EV-71 белодробен оток 79 и тази на инфекцията с COVID-19 също. 15 - 17 Следователно може да се предположи, че AbM и GF също могат да противодействат на възпалителното белодробно увреждане на COVID-19.

По отношение на HSV-1 и HSV-2 инфекциите, гостоприемникът не успява да инициира ефективен ранен вроден антивирусен отговор и DC функция, които трябва да бъдат цели за профилактични стратегии за предотвратяване на инфекции с тези вируси. 80 Това може да бъде същият(ите) механизъм(и) като за докладваното антихерпетично действие на GF протеин и AbM мицелен полизахарид in vivo. 30 , 33 Освен това, подобряването от AbM на индуцирания от WEE вирус цитопатичен ефект, демонстриран in vitro 25 , може да отразява антивирусния ефект срещу флавивируси като вируса на денга, също показан за HE. 39 При реовирусна инфекция с мускусна патица има нетна загуба на полезни бактерии, които произвеждат късоверижни мастни киселини (SCFA) и компенсаторна пролиферация на патогенни бактерии (грам-отрицателни Enterobacteriaceae ). Това нарушаване на чревната микробиота след това води до тежка патология на чревната лигавица и остра диария. 81 Увредената лигавица и нейният имунитет могат да бъдат възстановени от HE, което е ефективно срещу това вирусно заболяване при патета. 37 Освен това е доказано, че оралният прием на Andosan™ при мишки насърчава растежа на Bacteroides , потенциално противовъзпалителни микроби, 57 и производството на SCFA (проф. Т. Огита, Shinshu Univ, Нагано, Япония). Това се подкрепя и от нашето предишно откритие в миши модел с грам-отрицателен фекален сепсис за значително увеличена преживяемост след перорално лечение с Andosan™. 39 Освен това, антивирусният ефект на AbM върху грипния вирус 35 , 36 е интересен, тъй като грипните коронавируси могат да причинят подобни белодробни проблеми като COVID-19.

Въпреки че имаше само незначително намаляване на HCV натоварването при няколко пациенти с хронична HCV инфекция, които приемаха Andosan™ в продължение на една седмица, имаше повишена експресия в периферните мононуклеарни левкоцити на гени, свързани с G протеин-R сигнализиране, клетъчен цикъл и транскрипционна регулация. 28 G протеин-свързани рецептори за хемотаксини като IL-8 хемокин, левкотриен 4B, продуктът за активиране на комплемента C5a и получените от бактерии формилни пептиди са свързани с възпаление и микробна защита. 82

Тъй като комплементът участва в патогенезата на няколко от заболяванията, поради самоатака или принос към цялостната патология, 83 - 85 срещу които гъбите, съдържащи се в Andosan™, са предложили или документирали здравни ефекти, механизмът на действие на Andosan™ много добре може да бъде свързано с активността на комплемента. Примери за заболявания с благоприятен ефект от тези гъби са следните: болест на Алцхаймер, 86 IBD, 9 , 10 бактериални инфекции, 39 , 40 малария, 47 и алергия и астма. 13 Това се подкрепя от способността на AbM да активира алтернативния път на комплемента. 87 Освен това има нови доказателства за вътреклетъчния комплемент – комплозомата – за който се смята, че участва в регулацията на имунните клетки и метаболизма в Т клетките и моноцитите. 88 Това може допълнително да обясни участието на комплемента в патогенезата на такива доста различни заболявания. Съществуването на вътреклетъчен комплемент беше открито преди повече от 30 години от първия и втория автор на тази статия, които показаха, че мононуклеарните фагоцити могат да произвеждат всички компоненти за функционална комплементна система. 89 , 90

6 ИНФЕКЦИЯ ABM, HE, GF И COVID-19

В настоящата ситуация с привидно нелечима пандемия и когато кандидат-лекарствата и ваксините са само в етап на тестване, трябва да се търсят алтернативни профилактични и терапевтични принципи. Един кандидат е имунна профилактика и/или терапия с използване на имуномодулиращи гъби. Agaricomycota сред гъбите Bacidiomycetes , AbM, HE и GF, са добре познати медицински гъби , които се използват по целия свят за редица заболявания в традиционната медицина. Всъщност много от тези приложения са потвърдени в предклинични и клинични проучвания. Акцентът е поставен върху антитуморните ефекти, където са разкрити цитотоксичност и апоптотичен механизъм. Въпреки това, в допълнение към противовъзпалителното свойство, е установено също, че гъбите индуцират засилен Th1 клетъчен имунен отговор, както се демонстрира от повишаване на цитокините IFNγ, IL-2 и IL-12. 22 , 65 , 91

Клетките, участващи в Th1 отговора, са активирани NK клетки и цитотоксични Th1 клетки и γ/δ Т клетки, които освен туморна атака, също унищожават инфектирани с вирус клетки. Освен това, γ/δ Т клетките играят важна роля в преодоляването на пропастта между вродения и адаптивния имунитет, например като могат да представят антиген на конвенционалните Т клетки и те са предимно локализирани в лигавицата и епителните места, 92 които са входни точки за вируси. Смята се, че интерфероните тип III (IFN-λ) са особено важни за антивирусния имунитет. 93 , 94 Следователно, индуцирането на Th1 отговора от медицински гъби може да бъде тествано като нова модалност за профилактични и/или терапевтични мерки срещу инфекцията с COVID-19, както и срещу неговата опасна бактериална суперинфекция. Всъщност бактериална инфекция и особено със S. pneumonia се установява при 43% от приетите възрастни COVID пациенти и при 82% от починалите. 41 Освен пациенти в напреднала възраст, рискови са и тези с усложняващи подлежащи заболявания като хронична обструктивна белодробна болест, сърдечни заболявания, диабет и други хронични заболявания със системно засягане 95 .

При пневмококов сепсис при мишки, причинен от щама S. pneumonia серотип 6B, първоначално изолиран от пациент, заболяването може да бъде противодействано от Andosan™ както когато се прилага перорално, така и преди или едновременно с ip заразяване с пневмококи. 39 Следователно екстрактът изглежда има както профилактичен, така и терапевтичен ефект срещу пневмококова болест. Освен това, тъй като ефектът на Andosan™ не е антибиотичен, а имуномодулиращ, този екстракт от гъби би трябвало да е толкова ефективен срещу резистентни на антибиотици бактерии, колкото и срещу чувствителни към антибиотици бактерии. Този аспект е особено интересен в контекста на тежката ситуация с COVID-19, която се наблюдава в Северна Италия и Испания, където суперинфекцията на пневмония с мултирезистентни бактерии може да бъде допълнителна причина за смърт. Също така, по-ефективното избавяне от бактериална суперинфекция би намалило имунния отговор и последващото възпаление, което иначе може да усложни заболяването COVID-19. Несмилаеми въглехидрати с пребиотичен ефект, като β-глюканови полизахариди от медицински гъби, стимулират растежа на чревни микроби, които са благоприятни за здравето на гостоприемника, и стимулират производството на SCFA, които активизират анаеробните чревни микроби, потискат патогените (напр. Salmonella sp.) и подобрява имунитета на гостоприемника. 95 , 96 В този контекст повишеното производство на SCFA, наблюдавано от микробиотата, вероятно би стабилизирало колоноцитите, като е техният основен хранителен субстрат, особено β-OH-бутират (70%), като цяло, както и при IBD. Такъв трофичен ефект сам по себе си би нормализирал и изравнил физиологичната реакция към тялото като такова, което би било от полза както за здравите индивиди профилактично, така и за пациентите терапевтично в борбата срещу патологични агенти, например вирусни атаки като от COVID-19.

Освен в моделите на бактериален сепсис, 39 , 40 смесеният продукт от гъби Andosan™ също дава положителни резултати както при миши модели за алергия 22 , така и за колоректален рак, 91 където повишен имунен отговор на Т хелперни клетки (Th) 1 е открит и в двата модела в допълнение към провъзпалителен отговор (повишен IL-1β, MCP-1, TNFα) в последния. Провъзпалителният отговор при мишки вероятно се дължи на усвояването на β-глюкани от мишите черва, за разлика от противовъзпалителния ефект при хора, където β-глюканът почти не се усвоява или в по-ниска степен, 97 но може да стимулира пейеровите петна в свързана с червата лимфоидна тъкан (GALT). 98 Следователно други абсорбируеми по-слабо дефинирани вещества с ниско молекулно тегло (напр. флавоноиди) с противовъзпалителна и/или антиоксидантна активност вероятно допринасят за този ефект. В допълнение, в плацебо-контролирано RCT при индивиди с поленова алергия и астма, добавката на Andosan™ преди поленовия сезон е довела до намалени симптоми, медикаменти, специфични плазмени нива на IgE и базофилна чувствителност, поради изкривяване на Th1/Th2 клетки към Th1 фенотип. 13 Th1 отговорът е освен индуцирането на антитуморна и антиалергична активност, също така предизвиква антивирусен имунен отговор, както беше обсъдено.

В заключение, от литературата изглежда възможно, че свързаните медицински гъби Basidiomycetes , AbM, HE и GF биха имали заслуги като профилактични или терапевтични допълнителни средства при инфекция с COVID-19, особено като контрамерки срещу пневмококова суперинфекция, дори когато е причинена от мултирезистентни бактерии, както и за имунната свръхреакция и увреждащото възпаление, което възниква при атака на COVID-19

Ако сте се възползвали от информацията и полезните съвети, които предоставяме в нашия блог, ще се радваме, ако ни последвате и споделите статията с приятелите си. Можете също така да споделите вашето мнение или личен опит в коментарите!

Източници:

1Zhang JJ, Li Y, Zhou T, et al. Bioactivities and health benefits of mushrooms mainly from China. Molecules. 2016; 21(7): 938. https://doi.org/10.3390/molecules21070938

2Wasser SP, Weis AL. Therapeutic effects of substances occurring in higher Basidiomycetes mushrooms: a modern perspective. Crit Rev Immunol. 2014; 19: 65-96.

3Song HH, Chae HS, Oh SR, Lee HK, Chin YW. Anti-inflammatory and anti-allergic effect of Agaricus blazei extract in bone marrow-derived mast cells. Am J Chin Med. 2012; 40(5): 1073-1084. https://doi.org/10.1142/S0192415X1250079

4Dudhgaonkar S, Thyagarajan A, Sliva D. Suppression of the inflammatory response by triterpenes isolated from the mushroom Ganoderma lucidum. Int Immunopharmacol. 2009; 9(11): 1272-1280. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2009.07.011

5Moro C, Palacios I, Lozano M, et al. Anti-inflammatory activity of methanolic extracts from edible mushrooms in LPS activated RAW 264.7 macrophages. Food Chem. 2012; 130(2): 350-355. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2011.07.049

6Han C, Cui B. Pharmacological and pharmacokinetic studies with agaricoglycerides, extracted from Grifola frondosa, in animal models of pain and inflammation. Inflammation. 2012; 35(4): 1269-1275. https://doi.org/10.1007/s10753-012-9438-5

7Wang J, Liu YM, Cao W, Yao KW, Liu ZQ, Guo JY. Anti-inflammation and antioxidant effect of Cordymin, a peptide purified from the medicinal mushroom Cordyceps sinensis, in middle cerebral artery occlusion-induced focal cerebral ischemia in rats. Metab Brain Dis. 2012; 27(2): 159-165. https://doi.org/10.1007/s11011-012-9282-1

8Hetland G, Johnson E, Lyberg T, Bernardshaw S, Tryggestad AMA, Grinde B. Effects of the Medicinal Mushroom Agaricus blazei Murill on Immunity, Infection and Cancer. Scand J Immunol. 2008; 68: 363-370. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02156.x

9Therkelsen SP, Hetland G, Lyberg T, Lygren I, Johnson E. Effect of a Medicinal Agaricus blazei Murill-Based Mushroom Extract, AndoSan™, on Symptoms, Fatigue and Quality of Life in Patients with Ulcerative Colitis in a Randomized Single-Blinded Placebo Controlled Study. PLoS One. 2016; 11(3):e0150191. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150191

10Therkelsen SP, Hetland G, Lyberg T, Lygren I, Johnson E. Effect of the Medicinal Agaricus blazei Murill-Based Mushroom Extract, AndoSanTM, on Symptoms, Fatigue and Quality of Life in Patients with Crohn's Disease in a Randomized Single-Blinded Placebo Controlled Study. PLoS One. 2016; 11(7):e0159288. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159288

11Therkelsen SP, Hetland G, Lyberg T, Lygren I, Johnson E. Cytokine levels after consumption of a medicinal Agaricus blazei murill-based mushroom extract, AndoSan™, in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis in a randomized single-blinded placebo-controlled study. Scand J Immunol. 2016; 84(6): 323-331. https://doi.org/10.1111/sji.12476

12Tangen JM, Tierens A, Caers J, et al. Immunomodulatory effects of the Agaricus blazei Murill-based mushroom extract AndosanTM in patients with multiple myeloma undergoing high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. A randomized, double blinded clinical study. BioMed Res Int. 2015; 2015: 718539. https://doi.org/10.1155/2015/718539

13Mahmood F, Hetland G, Nentwich I, Mirlashari MR, Ghiasvand R, Nissen-Meyer LSH. Agaricus blazei-Based Mushroom Extract Supplementation to Birch Allergic Blood Donors: A Randomized Clinical Trial. Nutrients. 2019; 11(10): 2339. https://doi.org/10.3390/nu11102339

14Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395: 497-506.

15Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, et al. Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2003; 361(9371): 1773-1778. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(03)13413-7

16Wong CK, Lam CW, Wu AK, et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin Exp Immunol. 2004; 136(1): 95-103. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x

17Openshaw PJM, Chiu C, Culley FJ, Johansson C. Protective and harmful immunity to RSV infection. Ann Rev Immunol. 2017; 35: 501-532.

18Wan Z, Zhou Z, Liu Y, et al. Regulatory T cells and T helper 17 cells in viral infection. Scand J Immunol. 2020; 91:e12873. https://doi.org/10.1111/sji.12873

19Richardson JP, Moyes DL, Ho J, Naglik JR. Candida innate immunity at the mucosa. Semin Cell Dev Biol. 2019; 89: 58-70. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2018.02.026

20Li G, Fan Y, Lai Y, et al. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol. 2020; 92: 424-432. https://doi.org/10.1002/jmv.25685

21Johnson E, Førland DT, Saetre L, Bernardshaw SV, Lyberg T, Hetland G. Effect of an extract based on the medicinal mushroom Agaricus blazei murill on release of cytokines, chemokines and leukocyte growth factors in human blood ex vivo and in vivo. Scand J Immunol. 2009; 69(3): 242-250. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2008.02218.x

22Ellertsen LK, Hetland G. An extract of the medicinal mushroom Agaricus blazei Murill can protect against allergy. Clin Mol Allergy. 2009; 7: 6. https://doi.org/10.1186/1476-7961-7-6

23Førland DT, Johnson E, Saetre L, Lyberg T, Lygren I, Hetland G. Effect of an extract based on the medicinal mushroom Agaricus blazei Murill on expression of cytokines and calprotectin in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. Scand J Immunol. 2011; 73(1): 66-75. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2010.02477.x

24Johnson E, Førland DT, Hetland G, Sætre L, Olstad OK, Lyberg T. Effect of AndoSan™ on expression of adhesion molecules and production of reactive oxygen species in human monocytes and granulocytes in vivo. Scand J Gastroenterol. 2012; 47(8–9): 984-992. https://doi.org/10.3109/00365521.2012.660544

25Sorimachi K, Ikehara Y, Maezato G, et al. Inhibition by Agaricus blazei Murill fractions of cytopathic effect induced by western equine encephalitis (WEE) virus on VERO cells in vitro. Biosci Biotechnol Biochem. 2001; 65(7): 1645-1647. https://doi.org/10.1271/bbb.65.1645

26Faccin LC, Benati F, Rincão VP, et al. Linhares antiviral activity of aqueous and ethanol extracts and of an isolated polysaccharide from Agaricus Brasiliensis against poliovirus type 1. Lett Appl Microbiol. 2007; 45(1): 24-28. https://doi.org/10.1111/j.1472-765X.2007.02153.x

27Hsu CH, Hwang KC, Chiang YH, Chou P. The mushroom Agaricus blazei Murill extract normalizes liver function in patients with chronic hepatitis B. J Altern Complement Med. 2008; 14(3): 299-301. https://doi.org/10.1089/acm.2006.6344

28Grinde B, Hetland G, Johnson E. Effects on gene expression and viral load of a medicinal extract from Agaricus blazei in patients with chronic hepatitis C infection. Int Immunopharmacol. 2006; 6: 1311-1314.

29Gu CQ, Li JW, Chao FH. Inhibition of Hepatitis B Virus by D-fraction From Grifola Frondosa: Synergistic Effect of Combination With Interferon-Alpha in HepG2 2.2.15. Antiviral Res. 2006; 72(2): 162-165. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2006.05.01122

30Gu CQ, Li JW, Chao F, et al. Isolation, identification and function of a novel anti-HSV-1 protein from Grifola frondosa. Antiviral Res. 2007; 75(3): 250-257. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2007.03.011

31Minari MC, Rincão VP, Soares SA, Ricardo NM, Nozawa C, Linhares RE. Antiviral properties of polysaccharides from Agaricus brasiliensis in the replication of bovine herpesvirus 1. Acta Virol. 2011; 55(3): 255-259. https://doi.org/10.4149/av_2011_03_255

32Yamamoto KA, Galhardi LC, Rincão VP, et al. Antiherpetic activity of an Agaricus brasiliensis polysaccharide, its sulfated derivative and fractions. Int J Biol Macromol. 2013; 52: 9-13. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2012.09.029

33Cardozo FT, Larsen IV, Carballo EV, et al. In vivo anti-herpes simplex activity of a sulfated derivative of Agaricus brasiliensis mycelial polysaccharide. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57(6): 2541-2549. https://doi.org/10.1128/AAC.02250-12

34Zhao C, Gao L, Wang C, et al. Structural characterization and antiviral activity of a novel heteropolysaccharide isolated from Grifola frondosa against enterovirus 71. Carbohydr Polym. 2016; 144: 382-389. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2015.12.005

35Avtonomova AV, Krasnopolskaya LM. Antiviral properties of basidiomycetes metabolites Antibiot Khimioter. Re [Article in Russian]. 2014; 59(7-8): 41-48.

36Eguchi N, Fujino K, Thanasut K, et al. In vitro anti-influenza virus activity of Agaricus brasiliensis KA21. Biocontrol Sci. 2017; 22(3): 171-174. https://doi.org/10.4265/bio.22.171

37Wu Y, Jiang H, Zhu E, et al. Hericium erinaceus polysaccharide facilitates restoration of injured intestinal mucosal immunity in Muscovy duck reovirus-infected Muscovy ducklings. Int J Biol Macromol. 2018; 107: 1151-1161. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.09.092

38Ellan K, Thayan R, Raman J, Hidari KIPJ, Ismail N. Sabaratnam V. Anti-viral activity of culinary and medicinal mushroom extracts against dengue virus serotype 2: an in-vitro study. BMC Complement Altern Med. 2019; 19(1): 260. https://doi.org/10.1186/s12906-019-2629-y

39Bernardshaw S, Johnson E, Hetland G. An extract of the mushroom Agaricus blazei Murill administered orally protects against systemic Streptococcus pneumoniae infection in mice. Scand J Immunol. 2005; 62(4): 393-398. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2005.01667.x

40Bernardshaw S, Hetland G, Grinde B, Johnson E. An extract of the mushroom Agaricus blazei Murill protects against lethal septicemia in a mouse model of fecal peritonitis. Shock. 2006; 25(4): 420-425. https://doi.org/10.1097/01.shk.0000209526.58614.92

41Wang L, He W, Yu X, et al. Coronavirus disease 2019 in elderly patients: Characteristics and prognostic factors based on 4-week follow-up. J Infect. 2020; 80(6): 639-645. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.019

42Haak BW, Wiersinga WJ. The role of gut microbiota in sepsis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2(2): 135-143. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30119-4

43Premnath P, Reck M, Wittstein K, Stadler M, Wagner-Döbler I. Screening for inhibitors of mutacin synthesis in Streptococcus mutans using fluorescent reporter strains. BMC Microbiol. 2018; 18(1): 24. https://doi.org/10.1186/s12866-018-1170-3

44Soković M, Ćirić A, Glamočlija J, Nikolić M, van Griensven LJ. Agaricus blazei hot water extract shows anti quorum sensing activity in the nosocomial human pathogen Pseudomonas aeruginosa. Molecules. 2014; 19(4): 4189-4199. https://doi.org/10.3390/molecules19044189

45Valadares DG, Duarte MC, Ramírez L, et al. Prophylactic or therapeutic administration of Agaricus blazei Murill is effective in treatment of murine visceral leishmaniasis. Exp Parasitol. 2012; 132(2): 228-236. https://doi.org/10.1016/j.exppara.2012.07.005

46de Jesus Pereira NC, Régis WC, Costa LE, et al. Evaluation of adjuvant activity of fractions derived from Agaricus blazei, when in association with the recombinant LiHyp1 protein, to protect against visceral leishmaniasis. Exp Parasitol. 2015; 153: 180-190. https://doi.org/10.1016/j.exppara.2015.03.027. Epub 2015 Apr 3

47Val CH, Brant F, Miranda AS, et al. Effect of mushroom Agaricus blazei on immune response and development of experimental cerebral malaria. Malar J. 2015; 11(14): 311. https://doi.org/10.1186/s12936-015-0832-y

48He X, Du X, Zang X, et al. Extraction, identification and antimicrobial activity of a new furanone, grifolaone A, from Grifola frondosa. Nat Prod Res. 2016; 30(8): 941-947. https://doi.org/10.1080/14786419.2015.1081197

49Liu JH, Li L, Shang XD, Zhang JL, Tan Q. Anti-Helicobacter pylori activity of bioactive components isolated from Hericium erinaceus. J Ethnopharmacol. 2016; 183: 54-58. https://doi.org/10.1016/j.jep.2015.09.004

50Wang G, Zhang X, Maier SE, Zhang L, In MRJ. Vitro and in vivo inhibition of Helicobacter pylori by ethanolic extracts of Lion's Mane Medicinal Mushroom, Hericium erinaceus (Agaricomycetes). Int J Med Mushrooms. 2019; 21(1): 1-11. https://doi.org/10.1615/IntJMedMushrooms.2018029487

51Wang X-Y, Yin J-Y, Nie S-P, Xie M-Y. Isolation, purification and physicochemical properties of polysaccharide from fruiting body of Hericium erinaceus and its effect on colonic health of mice. Int J Biol Macromol. 2018; 107(Pt A): 1310-1319. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.09.112

52Croccia C, Agnaldo AJ, Ribeiro Pinto LF, et al. Royal Sun Medicinal Mushroom Agaricus Brasiliensis (Higher Basidiomycetes) and the Attenuation of Pulmonary Inflammation Induced by 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK). Int J Med Mushrooms. 2013; 15(4): 345-355. https://doi.org/10.1615/intjmedmushr.v15.i4.20

53Lee KF, Chen JH, Teng CC, et al. Protective effects of Hericium erinaceus mycelium and its isolated erinacine A against ischemia-injury-induced neuronal cell death via the inhibition of iNOS/p38 MAPK and nitrotyrosine. Int J Mol Sci. 2014; 15(9): 15073-15089. https://doi.org/10.3390/ijms150915073

54Diling C, Xin Y, Chaoqun Z, et al. Extracts from Hericium erinaceus relieve inflammatory bowel disease by regulating immunity and gut microbiota. Oncotarget. 2017; 8(49): 85838-85857. https://doi.org/10.18632/oncotarget.20689

55Ren Y, Geng Y, Du Y, et al. Polysaccharide of Hericium erinaceus attenuates colitis in C57BL/6 mice via regulation of oxidative stress, inflammation-related signaling pathways and modulating the composition of the gut microbiota. J Nutr Biochem. 2018; 57: 67-76.

56Nakamura A, Zhu Q, Yokoyama Y, et al. Agaricus brasiliensis KA21 may prevent diet-induced nash through its antioxidant, anti-inflammatory, and anti-fibrotic activities in the liver. Foods. 2019; 8(11): 546. https://doi.org/10.3390/foods8110546

57Li L, Guo WL, Zhang W, et al. Grifola frondosa polysaccharides ameliorate lipid metabolic disorders and gut microbiota dysbiosis in high-fat diet fed rats. Food Funct. 2019; 10(5): 2560-2572. https://doi.org/10.1039/c9fo00075e

58Li IC, Lee LY, Chen YJ, et al. Erinacine A-enriched Hericium erinaceus mycelia promotes longevity in Drosophila melanogaster and aged mice. PLoS One. 2019; 14(5):e0217226. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217226

59Ohno N, Furukawa M, Miura NN, et al. Antitumor beta glucan from the cultured fruit body of Agaricus blazei. Biol Pharm Bull. 2001; 24: 820-828.

60Takeyama T, Suzuki I, Ohno N, et al. Host-mediated antitumor effect of grifolan NMF-5N, a polysaccharide obtained from Grifola frondosa. J Pharmacobiodyn. 1987; 10: 644-651.

61Reynolds JA, Kastello MD, Harrington DG, et al. Glucan-induced enhancement of host resistance to selected infectious diseases. Infect Immun. 1980; 30: 51-57.

62Hetland G, Ohno N, Aaberge IS, Lovik M. Protective effect of betaglucan against systemic streptococcus pneumoniae infection in mice. FEMS Immunol Med Microbiol. 2000; 27: 111-116.

63Chen L, Shao HJ, Su YB. Coimmunization of Agaricus blazei Murill extract with hepatitis B virus core protein through DNA vaccine enhances cellular and humoral immune responses. Int Immunopharmacol. 2004; 4: 403-409.

64Chen L, Shao H. Extract from Agaricus blazei Murill can enhance immune responses elicited by DNA vaccine against foot-and-mouth disease. Vet Immunol Immunopathol. 2006; 109: 177-182.

65Takimoto H, Kato H, Kaneko M, Kumazawa Y. Amelioration of skewed Th1/Th2 balance in tumor-bearing and asthma-induced mice by oral administration of Agaricus blazei extracts. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2008; 30(4): 747-760. https://doi.org/10.1080/08923970802279092

66Levitz SM. Interactions of Toll-like receptors with fungi. Microbes Infect. 2004; 6: 1351-1355.

67Vetvicka V, Thornton BP, Ross GD. Soluble beta-glucan polysaccharide binding to the lectin site of neutrophil or natural killer cell complement receptor type 3 (CD11b/CD18) generates a primed state of the receptor capable of mediating cytotoxicity of iC3b-opsonized target cells. J Clin Invest. 1996; 98: 50-61.

68Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010; 140: 805-820.

69Wu J, Zhang Y, Xin Z, Wu X. The crosstalk between TLR2 and NOD2 in Aspergillus fumigatus keratitis. Mol Immunol. 2015; 64(2): 235-243. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2014.11.021

70Thwe PM, Fritz DI, Snyder JP, et al. Syk-dependent glycolytic reprogramming in dendritic cells regulates IL-1β production to β-glucan ligands in a TLR-independent manner. J Leukoc Biol. 2019; 106(6): 1325-1335. https://doi.org/10.1002/JLB.3A0819-207RR

71Bensch KW, Raida M, Mägert HJ, Schulz-Knappe P, Forssmann WG. hBD-1: a novel beta-defensin from human plasma. FEBS Lett. 1995; 368(2): 331-335. https://doi.org/10.1016/0014-5793(95)00687-5

72Duits LA, Ravensbergen B, Rademaker M, Hiemstra PS, Nibbering PH. Expression of beta-defensin 1 and 2 mRNA by human monocytes, macrophages and dendritic cells. Immunology. 2002; 106(4): 517-525. https://doi.org/10.1046/j.1365-2567.2002.01430.x

73Contreras G, Shirdel I, Braun MS, Wink M. Defensins: Transcriptional regulation and function beyond antimicrobial activity. Dev Comp Immunol. 2020; 104: 103556. https://doi.org/10.1016/j.dci.2019.103556

74Berven L, Karppinen P, Hetland G, Samuelsen ABC. The polar high molecular weight fraction of the Agaricus blazei Murill extract, AndoSan™, reduces the activity of the tumor-associated protease, legumain, in RAW 264.7 cells. J Med Food. 2015; 18(4): 429-438. https://doi.org/10.1089/jmf.2014.0018

75Hetland G, Tryggestad AMA, Espevik T, et al. The medicinal and antitumor mushroom Agaricus blazeii Murill activates NF-kappaB via TLR2 in monocytic cells and induces expression of cell surface markers and production of cytokines in human monocyte- derived dendritic cells (MDDC) in vitro. Eur J Cancer Suppl. 2010; 8(5): 65. https://doi.org/10.1016/s1359-6349(10)71054-5

76Lu CC, Hsu YJ, Chang CJ, et al. Immunomodulatory properties of medicinal mushrooms: differential effects of water and ethanol extracts on NK cell-mediated cytotoxicity. Innate Immun. 2016; 22(7): 522-533. https://doi.org/10.1177/1753425916661402

77Liu Y, Zhang L, Zhu X, Wang Y, Liu W, Gong W. Polysaccharide Agaricus blazei Murill stimulates myeloid derived suppressor cell differentiation from M2 to M1 type, which mediates inhibition of tumour immune-evasion via the Toll-like receptor 2 pathway. Immunology. 2015; 146(3): 379-391.

78Wells AI, Coyne CB. Enteroviruses: A gut-wrenching game of entry, detection, and evasion. Viruses. 2019; 11(5): 460. https://doi.org/10.3390/v11050460

79Wang SM, Lei HY, Liu CC. Cytokine immunopathogenesis of enterovirus 71 brain stem encephalitis. Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 876241. https://doi.org/10.1155/2012/876241

80Tognarelli EI, Palomino TF, Corrales N, Bueno SM, Kalergis AM, González PA. Herpes simplex virus evasion of early host antiviral responses. Front Cell Infect Microbiol. 2019; 9: 127. https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00127

81Chen X, Zheng M, Huang M, et al. Muscovy duck reovirus infection disrupts the composition of intestinal microbiota in muscovy ducklings. Curr Microbiol. 2020; 77(5): 769-778. https://doi.org/10.1007/s00284-019-01865-8

82Murphy PM. Viral exploitation and subversion of the immune system through chemokine mimicry. Nat Immunol. 2001; 2(2): 116-122. https://doi.org/10.1038/84214

83McGeer PL, Lee M, McGeer EG. A re of human diseases caused or exacerbated by aberrant complement activation. Neurobiol Aging. 2017; 52: 12-22. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2016.12.017

84Morgan BP. Complement in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Semin Immopathol. 2018; 40: 113-124. https://doi.org/10.1007/s00281-017-0662-9

85Sina C, Kemper C, Derer S. The intestinal complement system in inflammatory bowel disease: Shaping intestinal barrier function. Semin Immunol. 2018; 37: 66-73. https://doi.org/10.1016/j.smim.2018.02.008

86Tzeng TT, Chen CC, Chen CC, et al. The cyanthin diterpenoid and sesterterpene constituents of Hericium erinaceus mycelium ameliorates Alzheimer’s disease-related pathologies in APP/PS1 transgenic mice. Int J Mol Sci. 2018; 19(2):598. https://doi.org/10.3390/ijms19020598

87Shimizu S, Kitada H, Yokota H, et al. Activation f the alternative complement pathway by Agaricus blazei Murill. Phytomedicine. 2002; 9: 536-545. https://doi.org/10.1078/09447110260573047

88Arbore G, Kemper C, Kolev M. Intracellular complement − the complosome − in immune cell regulation. Mol Immunol. 2017; 89: 2-9. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2017.05.012

89Hetland G, Eskeland T. Formation of the functional alternative pathway of complement by human monocytes in vitro as demonstrated by phagocytosis of agarose beads. Scand J Immunol. 1986; 23(3): 301-308.

90Johnson E, Hetland G. Mononuclear phagocytes have the potential to synthesize the complete functional complement system. Scand J Immunol. 1988; 27(5): 489-493.

91Hetland G, Eide DM, Tangen JM, Haugen MH, Mirlashari MR, Paulsen JE. The Agaricus blazei-based mushroom extract, Andosan™, protects against intestinal tumorigenesis in the A/J Min/+ mouse. PLoS One. 2016; 11(12):e0167754. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167754

92Paul S, Singh AK, Shilpi LG. Phenotypic and functional plasticity of gamma-delta (γδ) T cells in inflammation and tolerance. Int Rev Immunol. 2014; 33(6): 537-558. https://doi.org/10.3109/08830185.2013.863306

93Egli A, Santer DM, O'Shea D, Tyrrell DL, Houghton M. The impact of the interferon-lambda family on the innate and adaptive immune response to viral infections. Emerg Microbes Infect. 2014; 3(7):e51. https://doi.org/10.1038/emi.2014.51

94Zhou JH, Wang YN, Chang QY, Ma P, Hu Y, Cao X. Type III interferons in viral infection and antiviral immunity. Cell Physiol Biochem. 2018; 51(1): 173-185. https://doi.org/10.1159/000495172

95Roberfroid M, Gibson GR, Hoyles L, et al. Prebiotic effects: metabolic and health benefits. Br J Nutr. 2010; 104(Suppl 2): S1-S63. https://doi.org/10.1017/S0007114510003363

96Lao EJ, Dimoso N, Raymond J, Mbega ER. The prebiotic potential of brewers' spent grain on livestock's health: a re. Trop Anim Health Prod. 2020; 52(2): 461-472. https://doi.org/10.1007/s11250-019-02120-9

97Samuelsen AB, Schrezenmeir J, Knutsen SH. Effects of orally administered yeast-derived beta-glucans: a re. Mol Nutr Food Res. 2014; 58(1): 183-193. https://doi.org/10.1002/mnfr.20130033

98Batbayar S, Lee DH, Kim HW. Immunomodulation of fungal β-glucan in host defense signaling by dectin-1. Biomol Ther. (Seoul). 2012; 20(5): 433-445. https://doi.org/10.4062/biomolther.2012.20.5.433